Összes szerző

Hegedűs Tamás

az alábbi absztraktok szerzői között szerepel:

Hegedűs Tamás
Az ABCG2 fehérje regulációjának és transzport mechanizmusának in silico felderítése

Aug 27 - kedd

15:00 – 15:20

Membránok és membránfehérjék biofizikája

E16

Az ABCG2 fehérje regulációjának és transzport mechanizmusának in silico felderítése

Hegedűs Tamás

Semmelweis Egyetem, Bioizikai és Sugárbiológiai Intézet

Az ABCG2 (az ATP Binding Cassette szupercsalád G2-es tagja, más néven Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), egy farmakológiailag jelentős transzmembrán fehérje, amely kulcsfontosságú biológiai barrierekben és gyógyszert metabolizáló szervekben fejti ki működését. Számos kémiailag különböző szerkezetű vegyületet képes szubsztrátként felismerni és a sejtből kipumpálni, így jelentősen befolyásolja gyógyszermolekulák farmakokinetikáját. Szerepet játszik őssejtek xenobiotikumoktól való megvédésében és rákos sejtek kemoterápiás szerekkel szemben mutatott rezisztenciájában is. Az ATP-függő transzportfolyamatot jelentősen befolyásolja a koleszterin jelenléte. A koleszterin általi szabályozásnak és magának a transzportnak az atomi felbontású részletei még nem ismertek. Ezeket a folyamatokat kísérletesen nehéz vizsgálni, ezért megértésükhöz molekula dinamikai módszereket alkalmaztunk. Vizsgálatainkat az tette lehetővé, hogy a közelmúltban a fehérje több konformációjának szerkezetét is meghatározták krio-elektronmikroszkópiával. Mikroszekundumos időskálájú molekuladinamikai szimulációkat hajtottunk végre a fehérje apo és ATP kötött szerkezetével szubsztrát (húgysav) jelenlétében illetve hiányában, POPC illetve POPC/koleszterin lipid-kettősrétegbe ágyazva. A koleszterin jelenléte nem befolyásolta a fehérje egyensúlyi dinamikáját, ami arra utal, hogy ez a molekula az ABCG2 átmeneti állapotán fejti ki hatását. Szimulációinkban meg tudtuk figyelni a húgysav mozgását az általunk prediktált szubsztrátkötő helyek között [1]. A szubsztrát extracelluláris tér felé történő transzlokációja még a hosszú MD szimulációkban sem történt meg, ezért a lehetséges átjutási útvonalakat metadinamikai szimulációkkal írtuk le. Eredményeink várhatóan hozzájárulnak a fehérje működésének és a szubsztrátfelismerés mechanizmusának megértéséhez.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük az NKFIH (K 111678 és K 127961), KIFÜ HPC erőforrások és az MTA Wigner GPU laboratórium támogatását.

Irodalom

[1] Laszló L, Sarkadi B, Hegedűs T (2016) PLoS One 11:e0164426.